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Progrès dans la neurobiologie de l'autisme

Article du Dr Isabelle Rapin, paru en 1998 sous le titre "Progress in the Neurobiology of Autism"
Traduction de Kada Krabchi, Société québécoise de l'autisme

  1. Introduction
  2. L'autisme et les maladies documentées du cerveau
  3. Épilepsie et régression autistique
  4. Les anomalies sensori-motrices
  5. Les troubles cognitifs et du langage
  6. Électrophysiologie
  7. Neuropathologie et imagerie
  8. Neurochimie et neuro-immunologie
  9. Remarques finales

Jusqu'à présent la recherche sur les fondements neurobiologiques de l'autisme n'a conduit qu'à des données préliminaires et, bien que certains progrès aient été faits, le besoin de plus amples connaissances s'avère crucial pour mieux comprendre et traiter ce désordre.

Dans cette revue, le spectre autistique est discuté en termes de définition de symptômes, qui est expliquée sur la base des connaissances actuelles. La nécessité de plus d'informations concernant les bases de ces anomalies est notée. Les besoins pressants de la recherche sont également discutés, avec un accent sur les domaines qui ont besoin d'une analyse urgente.

 


1. Introduction

L'autisme est défini comme un syndrome affectant le comportement et se manifestant habituellement tôt dans l'enfance. Ses symptômes reconnus dans la préscolarité sont l'altération des habiletés sociales, l'absence ou les troubles du langage et de la communication, les intérêts limités et les activités répétitives ainsi que les stéréotypies. Le diagnostic de l'autisme pose peu de difficultés aux cliniciens expérimentés. Pour la recherche, le diagnostic des variantes du spectre autistique ou des TED est fait sur la base d'un ou de plusieurs questionnaires ou programmes d'observation.

L'autisme a beaucoup de racines biologiques et varie considérablement dans sa sévérité. Ici, le terme autisme est utilisé plutôt que TED (Ce terme est utilisé dans le DSM-IV et dans le CIM-10) parce que ce dernier est souvent source de confusion pour le public qui l'assimile à tort aux variantes autistiques les moins graves. Dans cette revue, les termes autisme ou autistique sont employés pour se référer au spectre autistique entier (c'est-à-dire les TED), tandis que le désordre autistique se rapporte spécifiquement aux individus qui remplissent les critères du DSM-IV ou du CIM-10.

D'autres conditions du spectre des TED sont le désordre désintégratif (apparition de la symptomatologie autistique entre l'âge de 2 et 10 ans et ce, après un développement normal du langage, de la cognition et de la personnalité); le syndrome d'Asperger (symptômes autistiques avec acquisition du langage normal, absence de déficience mentale et, souvent, maladresse associée); le syndrome de Rett (une étiologie spécifique, probablement génétique, de l'autisme chez des filles dont le cerveau ne se développe pas normalement après la naissance) et les TED non spécifiés (une catégorie particulière d'individus avec symptomatologie autistique et qui ne s'accorde pas avec les définitions des autres conditions du spectre de l'autisme).

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2. L'autisme et les maladies documentées du cerveau

L'autisme n'est pas défini biologiquement. Dans la majorité des cas, 2/3 ou plus, aucune lésion ou anomalie biochimique du cerveau n'est détectée. Pour le reste, la symptomatologie autistique survient dans le contexte d'une variété de maladies qui affectent le cerveau. Par conséquent, ce qui semble le plus important, c'est de savoir quels sont les systèmes détériorés du cerveau et non pas la cause de leur détérioration.

Gillberg et Coleman ont créé le terme de PARM (possibly autism-related medical disorder) qui souligne la variété d'anomalies biologiques possibles pouvant être associées ou pas à la symptomatologie du comportement autistique, ou pouvant être sa cause directe. Certaines de ces maladies du cerveau incluent les malformations telles l'hydrocéphalie, les anomalies chromosomiques incluant le X-fragile, le syndrome d'Angelman ou, occasionnellement, le syndrome de Down et d'autres anomalies chromosomiques. La pathologie monogénique comme la phénylcétonurie non traitée et les syndromes génétiques neuro-cutanés, la sclérose tubéreuse, l'incontinentia pigmenti et l'hypomélanose de Ito peuvent aussi provoquer l'autisme. D'autre part, l'infection congénitale par le virus de la rubéole, la destruction du lobe temporal due à l'encéphalite congénitale ou acquise provoquée par l'herpès simplex ainsi que plusieurs autres encéphalopathies tumorales, traumatiques, métaboliques ou infectieuses peuvent être reliées au comportement autistique.

Des études faites sur des jumeaux et des familles montrent que la génétique joue probablement un rôle important chez les sujets qui ne présentent aucune association pathologique médicale identifiable. Plus de 90 % des jumeaux monozygotes présentent un diagnostic concordant - mais pas nécessairement dans la sévérité - tandis que la concordance chez les jumeaux dizygotes et les enfants d'une même fratrie est inférieure à 5 %. L'influence génétique semble particulièrement importante dans le syndrome d'Asperger, peut-être parce qu'il a un meilleur pronostic que le désordre autistique et qu'il est plus souvent compatible avec une vie autonome et la possibilité de procréation. Une récente revue suggère que la transmission est susceptible d'être polygénique. Ce qui est hérité n'est pas précisé, car le mode de transmission suit rarement celui de la transmission génétique Mendélienne classique. Peut-être que celle-ci, au moins chez certains autistes, consiste en une susceptibilité anormale face à l'influence environnementale infectieuse, immunologique ou stressante.

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3. Épilepsie et régression autistique

À la fin des années 60, le constat que 30 % des adultes appartenant au spectre autistique étaient épileptiques (c'est-à-dire qu'ils avaient eu, au moins, deux crises d'épilepsie spontanées de forme différente) validait la thèse que l'autisme était un trouble du cerveau immature plutôt que la conséquence d'une anomalie parentale. Toutes les formes de crise peuvent se produire, incluant les crises partielles complexes associées aux décharges épileptiformes temporales, lesquelles sont particulièrement fréquentes. L'autisme peut être secondaire aux spasmes infantiles et au syndrome de Gastaut-Lennox qui sont tous deux des encéphalopathies épileptiques malignes survenant tôt dans l'enfance. L'autisme et l'épilepsie, associés ou pas à une déficience mentale, peuvent être une conséquence commune du gène dominant de la sclérose tubéreuse. Le syndrome de Rett, qui atteint presque exclusivement les filles, se manifeste par un retard de la croissance cérébrale postnatal, des symptômes autistiques, des crises épileptiques, une déficience mentale et d'autres troubles neurologiques.

On ignore à quel point l'épilepsie insoupçonnée pourrait être responsable de l'arrêt ou de la régression du développement rapportée par au moins un tiers des parents. La régression autistique a lieu très tôt, en moyenne entre 18 et 24 mois, au moment où il y a une forte probabilité qu'elle soit vécue comme une fluctuation dans le développement précoce du langage. Par conséquent, il est rare que, pendant la petite enfance, la régression soit reconnue et étudiée. Habituellement, le symptôme le plus saillant de la régression est le langage; cependant, l'interrogatoire des parents rapporte des changements comportementaux chez les enfants : diminution de la vigilance, des intérêts pour l'environnement, de la sociabilité, de l'intérêt pour le jeu ainsi qu'une apparition de comportements indésirables comme la mauvaise humeur, la labilité affective et les stéréotypies. Plus souvent insidieuse, la régression peut par ailleurs être soudaine et survenir à la suite d'une maladie récurrente bénigne, ou à la suite d'un stress environnemental que tout autre enfant subirait sans conséquence. Personne ne sait si la régression ou l'arrêt du développement sont la conséquence d'un événement inattendu ou d'une crise épileptique. On ne sait pas non plus si cette régression témoigne du manque de maturation du cerveau dont les structures se sont développées tardivement.

L'enregistrement prolongé de tracés EEG pendant le sommeil à ondes lentes montre de fréquents pics centro-temporaux unilatéraux ou bilatéraux qui pourraient occasionnellement être retrouvés chez des enfants qui n'ont pas fait de crises épileptiques au préalable. Ces décharges sont semblables à celles rencontrées chez des enfants avec aphasie épileptique ou syndrome de Landau-Kleffner, dont les crises sont aisément contrôlées grâce aux anti-comitiaux, mais dont le langage s'améliore très lentement. Chez les individus avec régression autistique sans EEG pathologique ou épileptiforme,il n'y a toujours pas de consensus en ce qui concerne l'administration des anticonvulsivants tels que le Valproate, le Vigabatrin ou les stéroïdes corticosurrénaliens. Les indications thérapeutiques sont encore plus complexes chez les enfants avec régression sans crises ou sans tracés épileptiformes. Des mois, voire des années après une régression autistique, les tracés EEG restent anormaux chez une minorité d'enfants. Toutefois, jusqu'à ce qu'une étude sur la régression autistique soit réalisée, le rôle de l'épilepsie infraclinique dans la régression autistique demeure entièrement du domaine de la spéculation.

Le trouble désintégratif, dans lequel la symptomatologie autistique inclut la perte du langage et la démence, apparaît particulièrement souvent dans le contexte de pics continus dans le sommeil à ondes lentes, et ce, avec ou sans crises cliniques. Le pronostic du désordre désintégratif est plus sombre que dans la régression autistique précoce, dans laquelle le déroulement attendu est une stagnation durant des semaines, voire des mois, habituellement suivie par une amélioration mais sans rémission complète.

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4. Les anomalies sensori-motrices

Les anomalies sensori-motrices des enfants autistes ont été peu étudiées du point de vue neurologique et leur physiopathologie est encore inconnue. Dans une vaste étude d'enfants autistes d'âge préscolaire, trois déficits moteurs, dyspraxie, stéréotypies et troubles oromoteurs, étaient plus présents que chez des enfants ayant des désordres isolés du langage ou une déficience mentale sans symptômes autistiques. Dans une autre étude, des enfants référés cliniquement pour cause d'autisme étaient plus susceptibles d'avoir une hyperlaxité articulaire ou de l'hypotonie que des enfants éprouvant des troubles du langage. L'hypotonie dans l'autisme est largement assimilée à la pathologie des circuits moteurs centraux, particulièrement ceux impliquant le cervelet. La possibilité que l'hyperlaxité articulaire pourrait tendre vers un déficit systémique tel qu'un trouble du collagène ne semble pas avoir été considérée. La marche sur la pointe de pieds est également commune, aussi bien que les autres anomalies de position et de démarche qui se remarquent chez quelques enfants, mais encore, sans aucune informations sur leur base neurologique. La dyspraxie, c'est-à-dire la difficulté d'imiter ou d'exécuter des mouvements complexes et des tâches motrices sur commande verbale, est fréquente dans l'autisme. Landgren et ses collaborateurs soulignent la fréquente maladresse rencontrée chez les enfants atteints du syndrome d'Asperger, mais ne signalent pas si c'est le résultat de dyspraxie ou d'anomalies cérébelleuses trouvées lors d'autopsies. On ignore à quel point la dyspraxie, plutôt que la perte de motivation, peut être incriminée dans le défaut d'exécution des tâches motrices. Il existe une preuve qui suggère que la dyspraxie dans l'autisme peut avoir beaucoup plus trait à une mauvaise organisation qu'à une récupération mnésique déficiente pour des actes moteurs complexes, caractérisant l'apraxie chez des adultes avec lésions cérébrales acquises.

Les stéréotypies fréquentes, les mouvements sans but apparent tels que l'agitation de la main, la torsion des doigts et le fait de tourner en rond, sont des symptômes omniprésents dans l'autisme. Plutôt que de voir cela comme une conséquence d'un trouble moteur à base neurologique, ces symptômes sont largement attribués à de l'autostimulation pour augmenter l'éveil (d'où l'invention d'une nouvelle expression "stimming"), ou sont autrement associés au besoin de diminuer l'hyperexcitation et l'anxiété excessive. Il y a des familles chez lesquelles l'autisme et le syndrome de Gilles de la Tourette semblent être liés génétiquement et, en effet, il n'est pas toujours facile de faire la différence entre les tics et les stéréotypies chez des enfants qui sont incapables de décrire leur forte envie d'accomplir une action, un trouble définissant le syndrome de la Tourette. Les stéréotypies suggèrent l'implication possible des systèmes dopaminergique, noradrénergique ou d'autres neurotransmetteurs et neuromodulateurs; ceci est basé sur les études d'animaux et sur l'effet bénéfique des inhibiteurs dopaminergiques tels que l'halopéridol et l'endorphine antagoniste, le Naltrexone, rapporté chez certains autistes.

Les réponses atypiques des enfants autistes aux stimuli sensoriels sont nombreuses, bien que l'étude de leurs bases neurologiques vienne à peine d'être entreprise. Dans son livre autobiographique, Temple Grandin, une autiste adulte, fournit plusieurs approches pertinentes relatives à ses expériences de perception subjective atypique. Parmi les réponses atypiques les plus importantes chez les jeunes enfants, on retrouve le trouble de réponse à un bruit fort, souvent associé à une intolérance aux bruits particuliers (par exemple le sèche-cheveux, la pluie ou les films) à en juger par leurs gestes de protection des oreilles et leurs crises de colère. La réponse anormale à la stimulation vestibulaire peut expliquer pourquoi certains enfants tournent souvent en rond. Certains comportements visuels atypiques incluent la fascination pour des stimuli de rotation, une aversion à fixer les gens dans les yeux, une tendance à regarder l'objectif visuel du coin de l'oeil et le doigt bougeant devant les yeux. La base de toutes ces anomalies n'est pas encore comprise. L'intolérance au toucher, le besoin d'être serré et la relative sensibilité à la douleur peuvent être des symptômes prédominants. Il n'est pas clair que l'automutilation (par exemple, morsure, piqûre ou action de se cogner la tête jusqu'à la douleur) puisse être considéré comme de la stéréotypie, ou attribué à un seuil de douleur supérieur à la moyenne en raison de niveaux élevés d'endorphines endogènes, ou même s'il s'agit d'un moyen d'attirer l'attention. Dans un autre ordre d'idées, plusieurs enfants du spectre autistique qui reniflent leur nourriture et n'acceptent de manger que très peu de choses peuvent avoir une forte aversion à certaines textures, au goût ou à l'odeur de certains aliments.

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5. Les troubles cognitifs et du langage

La majorité des enfants dans le spectre autistique sont déficients mentaux mais, de façon caractéristique, leur profil cognitif est irrégulier, avec quelques compétences préservées par rapport aux déficiences souvent sévères des autres habiletés. Dans un échantillon suédois, un quart des enfants avaient un QI en dessous de 50, près de la moitié avaient un QI entre 50 et 70, et un tiers avaient un QI au-dessus de 70, résultats conformes avec ceux des autres études. Le profil cognitif typique est un subtest dispersé, généralement avec de meilleures habiletés de perceptions visuelles non verbales que verbales, bien que le modèle opposé soit fréquent dans le syndrome d'Asperger.

Il existe plusieurs rapports sur des sujets autistes avec des habiletés stupéfiantes à développer des performances particulières sans apprentissage formel, souvent avec des connaissances cognitives globales restreintes. La base neurologique des prétendues habiletés "savantes" n'est pas encore comprise. Beaucoup de cet apprentissage est machinal et associé à une attention prolongée et polarisée sur une activité ou sujet limités. Au moins dans la prime enfance, l'habileté à la généralisation ou à l'abstraction est rarement proportionnelle aux habiletés exceptionnelles. La mémoire non verbale tend à être supérieure à la mémoire verbale, bien que la mémoire visuelle puisse être aussi détériorée. Le paradoxe chez certains enfants autistes est l'attention polarisée sur une activité quelconque par rapport à un déficit d'attention sévèrement étendu et une absence totale d'activités organisées dans d'autres domaines. La déficience est souvent plus sévère quand on essaie d'amener l'enfant autiste à focaliser son attention sur une autre personne dans le cadre d'une activité conjointe. Ces caractéristiques ont été attribuées de façon variable aux déficits sous-jacents suivants : absence de motivation, négativisme, expérience émoussée du plaisir dans l'achèvement, détérioration dans l'habileté d'exécution ou "théorie de la pensée". Le dysfonctionnement a été assigné aux structures limbiques fronto-dorso-latérales, en particulier le gyrus cingulaire, l'amygdale, l'hippocampe et autres formations diencéphaliques dans lesquelles des anomalies microscopiques ont été décrites. Les troubles du sommeil sont fréquents, extrêmement pénibles et malheureusement peu étudiés. Ces anomalies suggèrent un dysfonctionnement d'origine cérébrale diencéphalique ou pinéale.

À l'exception de ceux atteints du syndrome d'Asperger, les enfants autistes tendent à avoir un développement du langage retardé et certains demeurent complètement sans langage. À première vue au moins, tous les enfants ont des déficits dans la compréhension verbale et dans l'utilisation du langage dans la conversation (pragmatiques). Leurs déficits de langage sont de deux principaux types : ceux qui affectent la phonologie et la syntaxe, et ceux limités au traitement du langage de niveau élevé (sémantiques et pragmatiques). Le déficit de décodage phonologique de certains enfants dans le premier groupe peut être si profond qu'il ressemble à une audi-mutité ou à une surdité verbale, et leur compréhension peut être si limitée qu'ils sont muets ou virtuellement muets. Fait compréhensible, les enfants autistes avec audi-mutité tendent à être sévèrement handicapés avec des habiletés cognitives et sociales très affaiblies. Les enfants avec ce sous-type de langage sont particulièrement susceptibles d'avoir un EEG épileptiforme avec des pics centro-temporaux tel qu'il a été mentionné plus haut. Les enfants avec moins de déficits graves de décodage phonologique présentent une compréhension meilleure que leur expression; leur langage tend à être pauvrement articulé, épars et agrammatical.

Les enfants avec un déficit plus sévère du traitement linguistique peuvent éventuellement recouvrer la parole et se mettre à utiliser du jargon, mais quand leur phonologie s'améliore, ils progressent souvent rapidement vers une construction de phrases complètes et correctes. L'écholalie, importante au début, peut être remplacée plus tard par la répétition fréquente d'écriture mémorisée (écholalie retardée). La compréhension inadéquate de questions et d'un langage approprié, la mélodie et le rythme verbal atypique (prosodie), les choix de mots inhabituels ainsi que la difficulté de retrouver des mots et d'organiser un discours cohérent sont la caractéristique du langage de plusieurs de ces enfants verbaux. 

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6. Électrophysiologie

Il n'y a pas de profil EEG caractéristique de l'autisme. D'aucuns pensent que les enfants épileptiques du spectre, particulièrement s'ils ont un déficit mental ou s'ils ont subi une régression du langage, sont probablement susceptibles d'avoir des EEG épileptiformes. Cependant, il y a aussi certains enfants sans épilepsie ni régression qui, pour une raison inconnue, montrent des EEG épileptiformes ou anormaux.

Les réponses évoquées du cortex auditif sont généralement normales, à moins que l'enfant ait une surdité ou une malformation cérébrale telle que dans le syndrome de Möbius. La négativité auditive discordante, qu'on pense provenir d'une voie auditive cortico-thalamique montrant une discrimination auditive automatique, semble être normale chez l'enfant autiste. Klein et Coll. ont trouvé qu'au moins quelques autistes adultes avec des antécédents de détérioration sévère du langage réceptif ont des ondes N1 retardées des potentiels liés à un événement cortical précoce. À l'opposé des contrôles normaux dans lesquels le pic de N1 se produisait plus tôt dans l'hémisphère gauche que dans l'hémisphère droit lors d'une fonction de discrimination phonémique, la symétrie était inversée chez les sujets autistes avec un langage pauvre, et les différences dans N1 étaient reliées au niveau du vocabulaire réceptif et de la longueur moyenne de l'expression. Le composant N4, qui est normal chez les adultes et les enfants, est sensible à l'incongruité sémantique dans un contexte linguistique, et fortement diminué à la fois chez les autistes adultes et enfants. Ces résultats électrophysiologiques soulignent le traitement anormal du langage dans l'autisme, lequel peut être spécifique au conduit auditif.

Les études de potentiels évoqués (ERP) dans l'autisme sont polarisées sur les composants qui sont corrélés avec l'orientation vers la nouveauté, l'attention soutenue et sélective et l'habileté au changement d'attention. Les composants ERP négatifs précoces associés à une attention soutenue et sélective sont absents ou petits à la fois dans les modalités visuelles et auditives. Les ondes négatives liées à l'attention ne sont pas modulées par la difficulté de la tâche comme chez les sujets normaux. Les composants positifs tardifs (P3) pour cibler les stimuli auditifs sont réduits en amplitude même chez les enfants et adolescents autistes de haut niveau de fonctionnement, beaucoup plus que dans la dyslexie, le trouble de l'attention et le syndrome de Down. En revanche, la détection normale de cible visuelle obtient des réponses normales ou proches de la normale, appuyant le rôle prééminent du traitement auditif atypique dans l'autisme.

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7. Neuropathologie et imagerie

Le manque de dons en tissus post-mortem par les familles de sujets autistes a eu des conséquences catastrophiques pour la recherche et a grandement ralenti le progrès dans la compréhension de la base neurologique de ce désordre. Les conflits entre les résultats anatomiques insuffisants des autopsies de cerveaux et le nombre considérable d'anomalies différentes rapportées dans une série d'études en imagerie doivent être résolus. Ces conflits peuvent être dus en partie à l'hétérogénéité parmi les individus du spectre autistique, même quand les sujets sont sélectionnés conformément à des critères rigoureux.

Moins de 35 examens autopsiques de cerveaux de sujets autistes ont été publiés. Aucun des outils immunocytopathologiques modernes n'a été employé lors de ces autopsies. Tous les résultats pathologiques colligés jusqu'à présent sont, par conséquent, préliminaires. La pauvreté en cellules de Purkinje dans les hémisphères cérébelleux et les noyaux centraux de la base du cervelet avec une préservation relative des neurones dans les noyaux dentés et l'olive inférieure était interprétée comme la preuve d'un développement avorté avant la 30e semaine de gestation. La distribution des résultats pathologiques est quelque peu différente des rapports obtenus en résonance magnétique nucléaire (RMN) et des fragments sélectionnés du lobule 6 et 7 du vermis cérébelleux.. Ces résultats en imagerie par RMN ont été extrapolés et répliqués dans certaines études, mais pas dans toutes, en partie parce que les cerveaux de sujets normaux et autistiques se chevauchent en taille, et parce qu'un sous-groupe d'échantillons de cerveaux autistes avait de larges lobules VI et VII.

Le rapport de l'hypotrophie du tronc cérébral dans certaines études, mais pas dans d'autres, suggère l'implication du tronc cérébral dans l'autisme. La déplétion des cellules dans le noyau facial et les anomalies du noyau hypoglosse. et de l'olive supérieure ont été décrites dans le tronc cérébral chez une jeune femme autiste de 21 ans chez laquelle la structure des neurones dans le néocortex était normale. Il est malheureux qu'un examen neurologique détaillé n'ait pas été disponible puisque, occasionnellement, un individu avec le syndrome de Möbius, caractérisé par une dysgénésie de multiples ganglions des nerfs crâniens, plus souvent la VIe et la VIIe per-crânienne, avait des comportements autistiques. Comme les enfants atteints du syndrome de Möbius ne sont pas autistes, la pertinence de ces résultats dans les ganglions des nerfs crâniens demeure incertaine.

Les neurones dans l'amygdale médiane, l'hippocampe et certaines régions diencéphaliques et cingulaires sont dites plus petits, pour avoir moins d'arborisation dendritique et pour être plus étroitement enrobés dans les cerveaux de sujets autistes que dans ceux de sujets contrôle, suggérant encore une maturation ou une différenciation incomplète. Ces conclusions peuvent être corrélées à certaines anomalies de l'affectivité, de l'attention, de la motivation et de l'apprentissage dans l'autisme. Des singes nouveaux nés qui ont subi des lobectomies temporales peuvent servir de modèle animal pour l'autisme. La pertinence de ce modèle animal est accrue par la description d'un autisme sévère et d'anomalies du langage chez quatre nouveaux nés avec sclérose temporale médiane et chez quatre enfants dont trois avec tumeurs et un avec aphasie épileptique acquise, dont les signes autistiques se sont améliorés suite à une chirurgie du lobe temporal unilatéral.

Jusqu'à présent, aucun changement structural histologique conséquent n'a été retrouvé dans le néocortex, excepté pour un rapport d'une scissure pariétale élargie et d'un corps calleux interpariétal très étroit observé en imagerie par résonance magnétique nucléaire et un autre rapport en images RMN de défauts de migration neuronale mineure. La plupart des images RMN sont normales.

En moyenne, le périmètre crânien et le volume du cerveau des individus autistiques tendent à être un peu plus larges et le poids du cerveau, plus lourd que chez les sujets contrôle. Brauman et Kemper suggèrent que s'il est confirmé que le périmètre crânien n'était généralement pas plus large que prévu à la naissance, chez les enfants en âge scolaire et chez les adultes avec macrocéphalie, ceci relèverait de la possibilité d'un processus en cours chez au moins certains enfants. Ces résultats démontreraient un mauvais développement du cerveau, plutôt qu'un dommage, causant l'autisme dans la majorité des cas non associés à une maladie connue, une théorie qui requiert plus de recherches.

L'hypométabolisme dans les régions temporales retrouvé chez quelques individus avec une tomographie à une seule émission photonique et un examen par tomographie à émission de photons (TEP) est en accord avec les données électrophysiologiques et la forte prévalence des troubles du langage réceptif. L'examen par TEP de 18 enfants autistes avec des spasmes infantiles antérieurs et étant considérés pour la chirurgie épileptique, a révélé un hypométabolisme interictal bitemporal avec hypermétabolisme ictal et, chez certains enfants, un hypermétabolisme cérébelleux croisé. Les études en imagerie fonctionnelle, incluant la spectroscopie à résonance magnétique réalisée sur des sujets éveillés exécutant des tâches cognitives appropriées plutôt que chez des sujets traités, nécessitent d'être poursuivies. Les handicaps comportementaux des sujets autistes rendent ces études très difficiles; cependant, ces derniers peuvent fournir une image plus cohérente que celle couramment rencontrée des organisations atypiques corticales et sous-corticales du cerveau qui caractérise l'autisme.

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8. Neurochimie et neuro-immunologie

Les résultats dans ces domaines sont assez préliminaires et nécessitent d'être intégrés d'abord à une théorie unifiée de l'autisme. Les déterminismes empiriques des réponses aux drogues modifiant le comportement ont influencé le sens des investigations, cependant, de meilleures connaissances neurochimiques sont nécessaires pour concevoir une psychopharmacologie plus rationnelle des comportements les plus troublants de l'autisme. Les réponses favorables aux antagonistes des récepteurs de la dopamine tels que l'halopéridol et les phénothiazines suggèrent l'implication de systèmes dopaminergiques mésolimbiques. Malheureusement, les mesures des métabolites de la dopamine dans les liquides organiques ne concordent pas.

Il y a cependant très peu de preuves d'une contribution de la noradrénaline même si, à fortes doses, le propanolol peut réduire les crises comportementales spontanées, alors que les substances noradrénergiques comme les amphétamines peuvent provoquer des stéréotypies. Pour sa part, l'attention portée sur le métabolisme sérotoninergique provient de plusieurs observations. Certains sujets autistes ont des taux élevés de sérotonine dans les plaquettes alors que les taux de métabolites de la sérotonine dans le sang, l'urine et le liquide céphalo-rachidien sont inconstants et ne sont pas liés à la sévérité de la maladie. Plus récemment, des mesures de la sérotonine à l'aide d'anticorps des récepteurs de la sérotonine ont rapporté la présence d'hypersérotoninémie dans l'autisme, mais pas dans la déficience mentale, et ont noté la liaison entre le transporteur de la sérotonine et l'autisme. Chugani et ses collaborateurs décrivent chez 7 garçons autistes une diminution unilatérale de la synthèse de sérotonine dans la région thalamique et frontale et une augmentation de sa synthèse dans le noyau denté cérébelleux controlatéral. L'efficacité de recapture spécifique de la sérotonine grâce à des substances inhibitrices telles que la fluoxéthine, la fluvoxamine et la sertraline réduisant les stéréotypies et la persévérance observée chez les patients qui ont des troubles obsessifs/compulsifs, a incité l'utilisation de ces substances dans l'autisme.

L'association de l'augmentation des taux d'endorphines endogènes aux comportements d'automutilations fréquents ont induit des essais de Naltrexone résultant en un modeste succès. Panksepp et Herman ont établi une théorie qui pourrait englober la plupart des anomalies biochimiques comme les changements hormonaux tels que la diminution des niveaux d'ocytocine impliqués dans l'altération de comportements sociaux. Un rapport unique faisant part des niveaux élevés de la protéine acide fibrillaire gliale dans le liquide céphalo-rachidien chez des enfants autistes et un autre rapportant les niveaux bas des molécules d'adhésion des cellules neuronales dans le sérum, demandent à être vérifiés.

L'idée que les mécanismes auto-immunitaires affectant le cerveau puissent jouer un rôle dans l'autisme a été inspirée en partie par des constats que, chez certains enfants, la régression autistique survenait à la suite d'une maladie infectieuse non spécifique. Aussi, certains parents sont convaincus que leur enfant va mieux quand il est soumis à une diète, même si l'évidence empirique est élémentaire. De plus, il y a des rapports signalant des anomalies du complément liées à l'antigène leucocytaire humain. Les rapports décrivant des anomalies auto-immunes dirigées contre la totalité du cerveau, la myéline et les récepteurs de la sérotonine sont contradictoires et généralement non confirmés et, par conséquent, des études encore plus poussées semblent être justifiées.

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9. Remarques finales

Cette revue nous apprend de façon extrêmement claire que la plupart des données préliminaires sont actuellement disponibles sur la base neurologique de l'autisme mais qu'il n'y a aucune théorie cohérente à portée de main, bien que des progrès commencent à apparaître. Les résultats sur le cervelet ont contribué au regain d'intérêt face au rôle de ce dernier dans l'attention, la cognition et le langage ainsi que dans l'apprentissage des tâches automatisées. La neurophysiologie et les outils d'imagerie sophistiqués sont maintenant disponibles mais nécessitent d'être utilisés dans un contexte de modèles comportementaux intelligents pour permettre le discernement significatif du rapport cerveau/comportement.

Appliquer ces outils à des séries de patients adressés pour des raisons cliniques est insuffisant. Un besoin urgent est la donation de tissus d'autopsie pour étudier les neurones, les synapses et les canaux avec des techniques moléculaires modernes telles que l'immunohistochimie des récepteurs de ligands et des marqueurs de l'apoptose. Un autre domaine en carence d'investigation est la régression autistique et aussi la possible participation de l'épilepsie dans l'étiologie de l'autisme. Ceci nécessitera de gros efforts pour attirer l'attention des pédiatres et autres professionnels afin de prendre en charge les tout-petits dès l'apparition des premiers signes de régression, spécialement du langage, plutôt que d'attendre des mois ou des années plus tard. La preuve évidente de la plasticité du cerveau et la prise de conscience que l'action éducationnelle intensive et précoce influence les résultats dictent à la fois des études rigoureuses de plusieurs interventions nécessitant temps, énergie et argent, qui ont été offertes aujourd'hui sans preuve évidente que l'une d'elles puisse être efficace. Toutes ces investigations techniques et biologiques doivent évoluer rapidement pour donner espoir face à ce perpétuel handicap qu'est l'autisme infantile.

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