Pharmacogénétique: Examen critique des aspects génétiques de l'autisme

Article de Paul Szatmari, J. of psy. et Neurosc., mars 1999

Traduit par Kada Krabchi

En 1976, une imposante revue fut publiée, concluant que les facteurs génétiques jouaient un rôle dans l'étiologie des psychoses à début précoce ou autisme infantile. L'année suivante, la première étude systématique sur l'autisme chez les jumeaux sortit, démontrant que le degré de concordance de l'autisme chez les jumeaux monozygotes était beaucoup plus élevé que chez les jumeaux dizygotes. Ceci apporta la première preuve, irréfutable, que les facteurs génétiques jouaient un rôle important dans l'étiologie de l'autisme. L'évidence qu'il existait des gènes de susceptibilité de l'autisme s'est beaucoup développée et, récemment, plusieurs études à grande échelle, notamment de cartographie génique, ont été entreprises pour identifier ces gènes. Comparée à la schizophrénie et au désordre bipolaire, la recherche génétique sur l'autisme est relativement nouvelle mais sa progression est rapide. Toutefois, plusieurs points en épidémiologie génétique sur l'autisme demeurent sans réponse. La question qui soulève le plus d'interrogations quant à l'identification des gènes de susceptibilité est celle de l'hétérogénéité génétique : il y aurait probablement deux ou plusieurs mécanismes génétiques indépendants qui peuvent conduire à la maladie.

L'objectif de cet article est de rapporter les données récentes montrant que l'hétérogénéité génétique peut être présente dans l'autisme et de confirmer cette constatation par des études d'analyse de liaisons génétiques.

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1. Épidémiologie et classification

L'autisme fait partie d'un groupe de troubles envahissants du développement caractérisé par la détérioration dans l'interaction sociale, dans la communication verbale et non verbale, et par des comportements stéréotypés répétitifs dans toute activité. Le trouble est "envahissant" au point où ces trois détériorations atteignent tous les aspects du développement de l'enfant et c'est ce développement des comportements qui change au fur et à mesure que l'enfant grandit. Toutefois, ces trois composantes demeurent constantes même si elles sont exprimées dans un phénotype atteint en fonction de l'âge mental de l'enfant. L'autisme est le meilleur exemple connu de trouble envahissant du comportement, mais avec le temps, d'autres sous-groupes d'enfants au spectre semblable à l'autisme ont été assez bien identifiés.

À la fois le DSM-IV et le CIM-10 (Classification internationale des maladies, 10e édition) ont essayé de répertorier les sous-types de TED avec une très forte validité diagnostique. Ce répertoire inclut le syndrome d'Asperger, le syndrome de Rett, les troubles désintégratifs et les TED non spécifiés autrement classés comme formes d'autismes atypiques.

Le syndrome d'Asperger concerne les enfants qui présentent plusieurs signes de TED, mais qui n'ont pas de retard dans les acquisitions cognitives et de langage cliniquement significatif. Le syndrome de Rett et les troubles désintégratifs sont assez rares et sont caractérisés par une anamnèse décrivant un développement relativement normal jusqu'à un certain âge, suivi d'une détérioration marquée par l'apparition de symptômes autistiques. Le syndrome de Rett, associé à des changements physiques particuliers, touche presque exclusivement les filles. Les troubles désintégratifs, quant à eux, sont beaucoup plus fréquents chez les garçons.

L'autisme atypique ou TED non spécifiés concerne les enfants dont les troubles débutent après 36 mois ou ceux dont le seuil est inférieur à celui de l'autisme eu égard à l'importance de la symptomatologie ou au nombre de domaines rencontrés. Les limites du diagnostic entre les sous-types de TED et l'autisme sont encore obscures et l'extension aux sous-types nosologiques diffère en fonction des diverses étiologies et des cas demeurant non résolus.

Il est couramment admis que l'autisme est un désordre rare, touchant environ 4/10 000 enfants. Cependant, des données récentes suggèrent que ce désordre soit beaucoup plus fréquent car les rapports préliminaires basés sur des calculs et des biais d'échantillonnage ont omis d'intégrer les cas d'autistes de haut niveau de fonctionnement ou les plus jeunes enfants atteints de TED. Il est probable que l'étude épidémiologique la plus pertinente soit celle de Bryson et Coll. en Nouvelle-Écosse rapportant une prévalence de l'autisme de 10/10 000. Les formes atypiques semblent être, au moins, aussi communes que l'autisme. Il n'y a eu qu'une seule étude épidémiologique de prévalence du syndrome d'Asperger. Celle-ci trouva des fréquences fluctuant entre 20/10 000 et 60/10 000 enfants en fonction des critères de diagnostic utilisés. Si on combinait les prévalences des différents sous-types de TED, il ne serait pas absurde de penser que la fréquence des TED soit aussi importante que 50/10 000 soit 0,5 %. Cette estimation suppose que les TED ne sont pas des troubles rares et confirme un point de vue des cliniciens et des spécialistes qui observent beaucoup de ces cas à leur consultation.

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2. Preuve de l'étiologie génétique de l'autisme

Des études familiales en vue d'évaluer le risque de l'autisme dans la fratrie d'un autiste ont permis la première confirmation que l'autisme a une origine génétique. Ces études familiales ont été récemment revues (P. Szatmari, M. B. Jones, J. E. MacLean, L. Tuff, G. Bartolucci, G. Mahoney et Coll., résultats non publiés, 1998) et le risque global dans la fratrie est estimé à 2,2 % avec les résultats combinés. Donc, le risque relatif (c'est-à-dire le rapport risque dans la fratrie/fréquence dans la population générale) est approximativement égal à 20, suggérant un degré d'agrégation familiale double de celui de la schizophrénie et de la maladie bipolaire, qui est de 10, bien qu'il soit plus bas que 50 à 100 couramment estimé.

Quatre études ont démontré que les frères d'un sujet autistique ont plus de risque de développer des formes non autistiques de TED. Le risque combiné dans la fratrie pour les TED non autistiques, basé sur quatre études, est de 3,6 %. Donc, le risque pour l'autisme et toute autre forme de TED dans la fratrie d'un autiste peut atteindre 6 %. Si la fréquence dans la population générale de TED est de 0,5 %, le risque relatif à la fratrie est en gros égal à 10. Quatre études ont aussi analysé le risque de l'autisme au 2e et 3e degrés de parenté. La combinaison des résultats de ces études donne un risque de 0,18 % pour le 2e degré de parenté et 0,12 % pour le 3e degré.

Il semble que ces risques élargis aux parents sont plus faibles que ceux observés dans la fratrie, suggérant l'interaction de plusieurs gènes impliqués dans l'étiologie de l'autisme.

Ces études montrent que le trouble est familial en soi, non que le mécanisme de ces agrégations familiales est génétique.

Les études de jumeaux et d'enfants adoptés sont utiles pour élucider le mécanisme d'agrégation familiale. Malheureusement, aucune étude sur les autistes adoptés n'a été faite, alors que 4 études sur des jumeaux ont été publiées. Trois parmi elles utilisèrent un échantillonnage systématique de jumeaux et rapportèrent une concordance de fréquence de jumeaux monozygotes de 36 à 91 % et une concordance de fréquence de jumeaux dizygotes de 10 % présumant ainsi que le désordre est fortement génétique.

Le fait que la concordance de fréquence des jumeaux dizygotes soit plus faible que celle observée dans la fratrie est probablement un artefact lié aux petits nombres. Deux importantes déductions résultent de ces deux études.

La première est la différence entre la concordance de fréquence entre les jumeaux monozygotes et dizygotes, laquelle peut être utilisée pour estimer l'héritabilité (c'est-à-dire la proportion de la variance qui s'explique par les facteurs génétiques). Tenant compte de ces aspects, il est possible d'estimer que l'héritabilité pour l'autisme est supérieure à 90 %. Ceci représente une proportion substantielle de la variance (plus grande que celle estimée récemment pour la schizophrénie et la maladie bipolaire) suggérant que les facteurs génétiques sont extrêmement importants dans l'étiologie de l'autisme.

La seconde déduction observée à partir de la différence entre monozygote et dizygote est que le mode de transmission peut être non "Mendelien".

La chute de la concordance de fréquence de jumeaux monozygotes par rapport aux jumeaux dizygotes est plus grande qu'un facteur de 4, qui serait interprété comme étant un mode de transmission héréditaire autosomique récessive. Ces données sont en accord avec la baisse du risque observé chez les sujets apparentés au 1er, 2e et 3e degrés suggérant une fois de plus que de multiples gènes interagissant entre eux soient impliqués dans l'étiologie de l'autisme.

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3. Conditions au mécanisme de liaison génétique et à l'analyse d'association

Étant donné la forte héritabilité du désordre, les études de liaison et d'association génétique sont une prochaine étape pour identifier les gènes de susceptibilité. Les analyses de liaison ont été particulièrement couronnées de succès dans l'identification des gènes de susceptibilité pour les désordres mendeliens, c'est-à-dire ces situations génétiques qui suivent rigoureusement des modes spécifiques de transmission (autosomique dominant, récessif ou lié à l' X).

Plusieurs raisons expliquent le succès des analyses de liaison. Toutefois ces dernières exigent que le mode de transmission génétique soit spécifié d'avance.

Ces méthodes ont eu moins de succès dans les désordres génétiques complexes où la relation entre phénotype et génotype est absente. Ces mêmes méthodes appliquées aux jumeaux et aux sujets apparentés atteints n'avaient pas besoin de telles informations, et dépendaient, par contre, du degré des allèles partagés entre sujets affectés apparentés.

Le problème de ces méthodes réside dans les conditions relatives à la taille de l'échantillon, qui sont plus importantes que dans les méthodes des lod-score. Il existe, et ce, indépendamment de ces conditions, trois prérequis pour les deux méthodes d'analyse de liaison.

Premièrement, une définition précise du phénotype doit être donnée, c'est-à-dire décider quelle personne doit être actuellement considérée comme atteinte dans la famille afin de savoir qui doit être analysé génétiquement.

Deuxièmement, faire l'étude des familles génétiquement homogènes, c'est-à-dire, isoler le sous-groupe de familles concerné par la mutation supposée morbide à partir des familles phénotypiquement identiques chez lesquelles le désordre est causé par d'autres mécanismes.

Troisièmement, on doit étudier les désordres causés par un petit nombre de gènes à effet léger à puissant, parce que les méthodes à la fois paramétriques et non paramétriques sont de faible puissance pour détecter la liaison quand un grand nombre de gènes interactifs sont impliqués. Les études d'association familiale sont capables d'isoler des gènes qui contribuent par une infime partie dans la variance mais la puissance des facteurs génétiques et la fraction de recombinaison (ou distance entre un marqueur et le locus morbide) devient la clé du succès.

En d'autres termes, la pouvoir de détecter les gènes de susceptibilité, en utilisant soit les études de liaison ou les études d'association, dépend de façon critique du risque relatif associé avec des locus génétiques.

La définition précise du phénotype, l'homogénéité génétique et le nombre de gènes impliqués sont tous importants à préciser parce que ces facteurs assurent que le risque relatif associé à un locus génétique spécifique serait élevé et non faible, ceci soit par erreur de calcul, en incluant les groupes de famille non pertinents ou en étudiant les désordres causés par l'interaction de multiples gènes.

D'autres facteurs importants incluent la précision dans la localisation des gènes, la recombinaison et le degré de l'hétérozygotie sur le locus marqueur. Toutefois, c'est le risque relatif qui détermine la grande puissance de détection de la liaison génétique considérant la taille d'un type d'échantillon.

Le risque relatif de 20, cité antérieurement, est l'effet combiné de tous les locus génétiques interagissant ensemble. On ne peut pas traduire le risque relatif associé à un locus spécifique. Le risque relatif à un locus particulier serait plus bas que 20 si le mécanisme génétique est additif ou multiplicatif, si l'échantillon est génétiquement hétérogène, ou s'il y a une erreur considérable dans l'attribution du phénotype.

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4. Hétérogénéité dans l'autisme et les TED

Les TED montrent une grande hétérogénéité clinique. Non seulement il existe différents sous-types de TED qu'on distingue par leurs symptômes ou leur anamnèse, mais il y a aussi une variation considérable dans l'évaluation des résultats de la fonction cognitive, des habiletés verbales et de l'intégration sociale dans chaque sous-type. Il n'est cependant pas clair que cette variation soit liée à celle dans l'étiologie. Environ 10 % des cas d'autisme sont associés à une maladie neurologique particulière telle que la sclérose tubéreuse ou neurofibromatose. Il est certain que ces neuropathies ainsi que d'autres symptômes tels que l'épilepsie et les anomalies de l'EEG, sont plus fréquents chez les sujets fortement handicapés (ayant un bilan général grave) que chez ceux qui fonctionnent relativement mieux. Dans les 90 % restants qui représentent des cas idiopathiques, il n'est pas évident qu'il y ait une étiologie différente chez les enfants autistes à haut niveau de fonctionnement et ceux à bas niveau de fonctionnement.

Il est également prouvé que le TED est hétérogène pour le sexe, car, en effet les garçons autistes surclassent en nombre les filles avec un "sex-ratio" de 3/1. Cependant, chose curieuse, on a remarqué que ce "sex-ratio" variait avec le QI; c'est-à-dire que parmi les enfants non autistiques qui ont un QI<35, le pourcentage relatif des garçons et filles est sensiblement égal. Notons qu'un sujet de sexe féminin souffrant d'autisme ou de TED aurait plus tendance qu'un sujet de sexe masculin à être atteint dans ses fonctions cognitives que dans ses fonctions sociales.

L'ampleur de l'hétérogénéité sexuelle ou du niveau de fonctionnement est liée aux différences de niveau du génotype et son interprétation demeure obscure. Le meilleur moyen d'identifier une telle hétérogénéité génétique est de voir s'il y a une variation significative dans les lod-scores (mesures statistiques de la preuve de liaison génétique) ou les allèles partagés dans les familles. Toutefois, en l'absence de résultats de liaison génétique positifs, de tels tests ne peuvent être réalisés et les moyens cliniques pour évaluer l'hétérogénéité génétique indiquent uniquement la possibilité d'une telle hétérogénéité. Les familles peuvent être, ainsi, classées dans ces variétés cliniques et les analyses de liaison seront limitées à certains sous-groupes de familles.

La méthode habituelle consiste à vérifier si l'agrégation familiale de signes cliniques existe dans les familles, en d'autres termes, voir si certains signes ou symptômes sont réellement retrouvés dans les familles. Par exemple, dans leur manifestation précoce chez un patient, la maladie d'Alzheimer et le cancer du sein se retrouvent également chez d'autres membres de la famille. Ces constatations présument que les formes précoces et tardives de ces maladies sont différentes. Les résultats ont été confirmés par les analyses de liaison. Un autre moyen clinique pour tester cette hétérogénéité génétique est de vérifier si le risque familial varie en fonction de certaines caractéristiques du patient.

Encore une fois, la maladie d'Alzheimer et le cancer du sein à début précoce sont associés à un grand risque de développement de ces maladies dans la famille du patient, ceci contrairement à la forme tardive. Ce qui est important à retenir de ces résultats, c'est que ces mêmes "variants" cliniques (âge du début de la maladie) représentent un marqueur de l'hétérogénéité dans les deux méthodes et identifient un sous-groupe de familles plus homogène.

Ces familles représentent un mode de transmission "Mendelien" et sont plus faciles à diagnostiquer. Ainsi, le pouvoir de détecter une liaison est plus grand si les familles à début précoce et à début tardif sont combinées. Malheureusement, il y a peu d'information sur l'hétérogénéité génétique dans l'autisme ou les TED. Spiker et Coll. ont démontré, en étudiant 37 familles avec fréquence multiple de l'autisme, qu'il n'y avait pas d'agrégation familiale des comportements autistiques spécifiques.

Le Couteur et ses collaborateurs ont rapporté des résultats similaires en utilisant un échantillon de jumeaux monozygotes, bien qu'il soit intéressant de noter que le calcul du QI non verbal montrait moins de variations chez les jumeaux autistes que chez les jumeaux pris au hasard. Le niveau de fonctionnement montrerait, peut-être, une agrégation familiale, quoique Le Couteur et Coll. ne font pas de commentaires sur cette possibilité. Ritvo et Coll. ont rapporté que le risque de développer de l'autisme pour les parents d'un sujet de sexe féminin était de 14 % alors que ce même risque est de 7 % lorsque le patient est de sexe masculin. Cependant, la taille de l'échantillon était trop petite pour tester cette différence avec suffisamment de rigueur statistique. Par contre, Bolton et Coll. ont remarqué que le risque d'avoir des traits communs aux TED (ou "variant le moins significatif") dans la fratrie était plus élevé si le sujet avait un QI verbal très bas. Limités à ces données, ils suggèrent que le niveau de fonctionnement, le sexe ou les deux à la fois, pourraient constituer un marqueur d'hétérogénéité, mais d'autres études sont cependant nécessaires.

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5. Agrégation familiale des sous-types de TED et niveau de fonctionnement

L'objectif de l'étude des familles d'autistes/TED de McMaster était d'identifier les gènes de susceptibilité en isolant plus de sous-types génétiquement homogènes, et ce, en utilisant les deux méthodes décrites ci-dessus. Les agrégations familiales de sous-types de TED, la sévérité des symptômes et le niveau de fonctionnement ont d'abord été observés.

McLean et Coll. ont étudié la distribution des sous-types de TED dans un échantillon de 46 familles multiplex comprenant 50 paires de frères et soeurs à diverses incidences.

L'autisme, le syndrome d'Asperger et le syndrome atypique furent diagnostiqués par trois cliniciens indépendants après analyse de l'anamnèse (c'est-à-dire, interrogatoire clinique) en accord avec les critères du DSM-IV. Si le syndrome d'Asperger semble toujours présent dans les familles où existe déjà un sujet atteint, et si l'autisme apparaît seulement dans la fratrie d'un autiste, ceci pourrait suggérer que les gènes pour ces 2 sous-types de TED sont séparés et indépendants.

Les données à partir de jumeaux rapportées par McLean et Coll. suggèrent que les sous-types de TED ne sont pas spécifiques aux limites familiales. Ces données indiquent que le sous-type de TED ne représente pas un marqueur de l'hétérogénéité génétique.

Ces même auteurs ont aussi analysé la sévérité des symptômes et le niveau de fonctionnement observé dans l'agrégation familiale. La Corrélation Intra-Classe (ICC) a été utilisée pour mesurer la ressemblance familiale qui compare la variation dans une fratrie à une variation entre fratries. Une ICC élevée suggère qu'il y a moins de variation dans une même fratrie qu'entre fratries. Les symptômes des TED furent mesurés en utilisant l' "Autism Diagnostic Interview" (ADI) qui évalue la détérioration des interactions sociales, de la communication verbale et non verbale et des comportements répétitifs. Pour toutes ces mesures, l'ICC était faible et non significative à l'exception de la communication non verbale qui avait une ICC de 0.39 (p<0.05).

Contrairement à ces estimations, l'ICC pour le quotient intellectuel non verbal et le comportement d'adaptation en socialisation et communication (tel qu'évalué par Vineland Adaptative behavior Scales) était assez élevé. Par exemple, l'ICC pour le QI était de 0.42; pour la socialisation, elle était de 0.40 et pour la communication, elle était de 0.50. Toutes étaient significatives à p<0.001. L'évaluation de l'ADI de la communication non verbale montra une ICC élevée en raison du calcul sommaire qui était modérément corrélé au QI (-0.43, p<0.005). Donc, ces résultats suggèrent qu'il peut exister un niveau de fonctionnement montrant une agrégation familiale et non des cas isolés de symptômes de TED.

Il y a deux explications possibles à cette dissociation dans la ressemblance familiale entre les symptômes et le niveau de fonctionnement. La première est que, peut-être, les calculs de routine des symptômes autistiques ne sont pas sensibles aux variations dans le génotype ou que l'agrégation familiale est faussée par une erreur de calcul. En revanche, il pourrait exister un groupe de gènes pour les symptômes TED et un autre pour le niveau de fonctionnement, et c'est seulement le second groupe de gènes qui montre une hétérogénéité génétique.

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6. Effets des caractéristiques du patient et le risque chez les proches

L'étude des antécédents familiaux a permis de voir si certaines caractéristiques du patient étaient associées au risque élevé de présence de traits relatifs aux TED chez les apparentés de 2e et 3e degrés. "Le variant le moins significatif" se caractérise par des traits relatifs aux TED trop légers pour être qualifiés de sous-type TED. Des exemples de ces cas ont été étudiés et incorporés dans l'observation d'une famille. Bolton et ses collaborateurs ont rapporté antérieurement que le risque du "variant le moins significatif" était plus important quand ce dernier avait un QI verbal bas par rapport à celui qui en avait un plus élevé.

Une autre étude familiale a été conduite pour identifier les parents de 2e et 3e degrés avec "le variant le moins significatif", utilisant les parents, les grands-parents maternels et paternels, l'oncle maternel et paternel ou une tante comme sujets informatifs.

Plusieurs sujets informatifs des deux côtés de la famille avaient été employés pour augmenter la sensibilité de l'interrogatoire familial.

Les données furent collectées par téléphone ou à l'aide de questionnaires à partir des apparentés de 4 groupes de familles : familles multiplex, familles avec un seul sujet mâle atteint, famille avec une seule femme atteinte et famille adoptive ou familles des beaux-parents (où le sujet TED était soit adopté ou avait un tuteur). Ceci nous a permis de regrouper un ensemble de parents qui avaient été bien informés des TED mais qui n'avaient biologiquement aucun lien avec le malade.

Les trois composantes du "variant le moins significatif" étaient plus présentes chez les apparentés biologiques de 2e et 3e degrés que chez les parents adoptifs. Par exemple, la détérioration dans la communication était présente chez 10.1 % des parents biologiques alors qu'elle n'était que de 1.8 % chez les parents non biologiques. Des différences similaires étaient observées pour les activités répétées (7.0 % vs 2.7 %) et les détériorations sociales (14.7 % vs 7.5 %). Donc, "le variant le moins significatif" semble être un trait familial, bien que le risque relatif soit beaucoup plus bas que pour l'autisme parce que ces signes sont communs à la population générale.

Nous remarquons alors le risque du "variant le moins significatif" chez les parents biologiques comme une fonction des caractéristiques du patient : QI, sexe, sous-type de TED (autisme vs syndrome d'Asperger ou vs autisme atypique) et charge génétique (c'est-à-dire que le patient est issu d'une famille simplex ou multiplex). À la fois la charge génétique et le QI du patient influencent le risque chez les parents du "variant le moins significatif".

Quand le QI du patient était limité à 60 (valeur approximative de la médiane), les parents des patients à haut niveau de fonctionnement avaient un risque plus élevé du "variant le moins significatif" par rapport aux parents des patients à niveau de fonctionnement plus bas. La charge génétique, elle aussi, a un effet chez les parents de patients issus de familles multiplex, et ce risque est plus élevé que chez ceux issus de familles simples.

Le fait que les sujets à haut niveau de fonctionnement aient un risque plus élevé est incompatible avec un modèle polygénique simple, dans lequel le risque de développer l'autisme est fonction du nombre de gènes de l'autisme hérités des parents. Par conséquent, les sujets à niveau de fonctionnement bas sont supposés avoir un niveau très élevé en "dose" génique de l'autisme et donc leurs parents seraient eux aussi considérés comme sujets à haut risque du "variant le moins significatif". Nos résultats suggèrent, au contraire, que ce sont les parents des sujets à haut niveau de fonctionnement (c'est-à-dire ceux avec la plus faible "dose" génique) qui avaient un risque élevé.

Ces résultats soutiennent les données antérieures sur l'agrégation familiale du niveau de fonctionnement du patient et indiquent que le QI du patient pourrait être un marqueur de l'hétérogénéité génétique.

Le sous-type à haut niveau de fonctionnement est caractérisé par une fratrie atteinte avec des formes atténuées de TED et des parents avec un "variant le moins significatif". Le sous-type à faible niveau de fonctionnement est caractérisé par des frères et soeurs très affectés et des parents très faiblement atteints.

Afin d'identifier ces sous-types, les règles de calcul à utiliser pour évaluer le seuil et le degré de leur gravité restent encore imprécises.

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7. Implications des analyses de liaison génétique

Afin de comprendre les implications de ces résultats et d'identifier les gènes de susceptibilité dans l'autisme, il est important de revoir les données sur le risque relatif car c'est le critère déterminant du pouvoir de détection de la liaison génétique. Une estimation raisonnable du risque relatif de l'autisme dans une fratrie est d'environ 20.

Une estimation raisonnable de la prévalence des autres sous-types de TED peut être de 50/1000 enfants. Avec un risque dans la fratrie de 5 %, ceci signifierait que le risque relatif des TED dans la fratrie est de 10.

Les composantes du "variant le moins significatif" sont seulement deux à trois fois plus communes chez les frères et soeurs d'un autiste que dans la population générale.

Ce qui est frappant dans ces estimations, c'est l'étendue à laquelle la valeur du risque relatif tombe quand le spectre phénotypique est large. Ceci parce que la prévalence dans la population générale augmente beaucoup plus vite que dans la fratrie. Il est donc probable que de multiples gènes interagissant entre eux contribuent à ces estimations du risque relatif; celui-ci, relié à chaque locus, pourrait être moindre en fonction de sa contribution unique. En incluant ce large spectre de phénotypes dans l'analyse de liaison génétique, cette dernière n'augmenterait pas, en tant que résultat, le pouvoir de détection d'une liaison à un locus spécifique donné.

Certaines données cliniques suggèrent que le désordre est génétiquement hétérogène et que les gènes dans l'autisme à très haut niveau de fonctionnement peuvent être différents de ceux de l'autisme à bas niveau. De nouveau l'estimation du risque relatif fournie ci-dessus ne tient pas compte de cette hétérogénéité et réduit davantage le risque relatif des TED à un locus spécifique donné.

Les tables fournies par Risch et Merikangas sur les fratries atteintes et les études d'association suggèrent que la taille des échantillons nécessaires pour détecter les gènes qui causent cet effet sera assez grande, souvent dépassant les moyens utilisés dans les études individuelles. Ceci pourrait rendre encore plus difficile la détection des gènes de susceptibilité, particulièrement si les analyses du génome sont utilisées là où il y a une distance de 10 centimorgan entre les marqueurs. La stratégie la plus couramment utilisée pour identifier les gènes de susceptibilité dans les désordres complexes, est l'analyse des échantillons de grande taille et le crible du génome en localisant les marqueurs les plus importants. La question est que cette stratégie est la plus coûteuse tenant compte de l'état du terrain. Deux voies de recherche prometteuses ont été récemment reconnues comme intéressantes dans l'identification de l'étiologie de l'autisme : la première concerne le gène du transporteur de la sérotonine et la deuxième concerne une région du bras long du chromosome 7. Cependant, les premiers résultats n'ont pas été reproduits et le résultat significatif du lod score pour le second a été retrouvé uniquement dans un sous-groupe de familles qui ne semble pas être différentes ethniquement. Nous sommes encore aux premiers stades d'investigation sur les gènes de susceptibilité de l'autisme.

Plus de moyens devraient être mis à contribution, notamment l'augmentation de la taille des échantillons étudiés, la maîtrise des techniques automatisées de pointe, ou alors l'obtention de mesures cliniques multiples pour, à la fois, réduire les erreurs de calcul et identifier plus de sous-groupes génétiquement homogènes.

Les données nécessaires pour décider entre ces alternatives ne sont malheureusement pas disponibles. Bref, il y a beaucoup plus de travail à faire, ne serait-ce qu'au niveau épidémiologique de la génétique clinique. N'oublions pas qu'il y a à peine vingt ans, l'autisme était encore considéré comme un trouble non génétique.

Le progrès suppose de la patience, de la curiosité et beaucoup d'écoute pour identifier les subtilités cliniques.

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