La recherche génétique

Par Jean-Claude Marion
L'Express, printemps 2000, vol. XVI, no. 1, pp. 22-24.

Texte produit à partir d'une revue de la littérature scientifique sur le sujet.*

En ce début de siècle où l'on vient d'annoncer le décryptage complet du chromosome 22 chez l'homme, on peut tenter de faire le point sur les recherches génétiques dans le domaine de l'autisme et d'en préciser les lignes de force.

La génétique a pris de plus en plus d'importance et la recherche s'est considérablement accélérée depuis la découverte en 1977 de la concordance de diagnostic d'autisme chez les vrais jumeaux (le diagnostic de l'un est confirmé chez l'autre dans plus de 80 %des cas). Cette constatation a renforcé la conviction des scientifiques de l'existence de prédispositions génétiques dans la maladie. Les chercheurs s'attachent maintenant à déterminer les gènes responsables de cette prédisposition. Dans une prochaine étape, ils essaieront sans doute de guérir les défectuosités génétiques par des interventions ou des traitements appropriés.

Actuellement, on se trouve encore dans la première phase des recherches qui a pour but de déterminer les gènes susceptibles d'être en cause dans la maladie. Il s'agit d'un travail considérable à cause de la multiplicité des gènes constituant le génome humain (après tout, n'en existe-t-il pas près de 100 000) mais aussi à cause de l'hétérogénéité évidente de l'autisme : hétérogénéité sexuelle d'abord (trois fois plus de garçons atteints que de filles), hétérogénéité dans le degré et la diversité de ses manifestations ensuite (habiletés verbales et cognitives, intégration sociale, etc.).

La grande variation dans la nature et l'intensité des symptômes de l'autisme amène les chercheurs à soupçonner l'implication de différents groupes de gènes (les mutations pourraient survenir dans plusieurs gènes sur la vingtaine de candidats). Par conséquent, il est possible que deux autistes subissent des mutations dans deux groupes de gènes complètement différents. On ne peut donc pas parler DU gène de l'autisme. La diversité de la maladie se reflète logiquement dans le nombre de gènes en cause et dans leur éventuelle combinaison pour créer une prédisposition. Beaucoup de recherches restent donc à faire mais la science progresse rapidement si l'on se souvient qu'il y a à peine vingt-cinq ans, les origines génétiques de l'autisme n'étaient même pas considérées.

Précisons que l'on parle ici de prédisposition génétique. Une prédisposition n'implique pas nécessairement l'émergence de la maladie. Des facteurs environnementaux - qu'il reste d'ailleurs à déterminer - ont également une grande importance. Citons, à titre d'exemple, que c'est seulement par son habitude néfaste que le grand fumeur développera sans doute une prédisposition au cancer. Notre destin n'est pas complètement inscrit dans nos gènes.

Ces mises en garde établies, revenons aux chercheurs qui sont sur le point d'identifier les gènes (et leur emplacement sur les chromosomes)susceptibles d'être responsables des différentes composantes de l'affection. Certains ont déjà été identifiés et pourraient agir sur les neurotransmetteurs du cerveau, sur le système immunitaire ou avoir une influence sur le développement embryonnaire du système nerveux.

Chromosome 15

Selon les experts, un gène de l'autisme pourrait être situé sur le bras long du chromosome 15, plus particulièrement près du centromère (point centre)à la jonction des deux bras du chromosome. Cette région est bien connue pour la fréquence de ses irrégularités génétiques et plus particulièrement pour des duplications de certaines parties de l'ADN du chromosome. De courtes duplications ne posent pas de problèmes mais de plus longues - habituellement transmises par la mère - sont associées à un risque d'autisme de l'ordre d'environ 50% (Dr Cook, Université de Chicago, 1997).

L'équipe du Dr Cook croit que les gènes de cette région du chromosome 15 encodent les récepteurs du neurotransmetteur GABA (acide gammaaminobutyrique) et qu'ils pourraient jouer un rôle dans l'autisme. De fait, trois gènes de trois sous-groupes du récepteur GABA seraient de bons candidats puisqu'ils sont associés aux crises d'épilepsie et à l'anxiété - manifestations que l'on trouve souvent chez les enfants autistiques - mais des éléments de preuve ne concernent jusqu'ici qu'une seule de ces associations.

D'après des chercheurs de l'Université Duke, un autre gène de l'autisme pourrait être situé un peu plus loin que le centromère de ce chromosome, juste un peu au-delà des gènes du récepteur GABA. Mais le rôle de ce gène est encore inconnu.

Les chercheurs de l'Université de Californie examinent le lien entre les duplications du chromosome 15 et l'autisme. Ils sont à la recherche d'éventuelles différences moléculaires qui pourraient expliquer pourquoi la moitié des personnes chez qui on observe ces duplications sont autistiques et l'autre pas. Un autre aspect de l'étude sera de déterminer, à travers tous les États-Unis, si les enfants autistiques présentant ces duplications sont plus susceptibles de souffrir de troubles graves du langage.

Gène du transporteur de la sérotonine?

Beaucoup d'autistes, on le sait depuis un certain temps déjà, possèdent des taux élevés de sérotonine dans le sang. Les chercheurs en ont déduit que cette particularité pouvait peut-être provenir d'une défectuosité dans le gène responsable de la production du transporteur de la sérotonine. Ce transporteur est une substance qui enlève la sérotonine des espaces neuronaux et, par cette action, arrête ses effets sur les cellules nerveuses.

Des résultats apparemment contradictoires venant d'études effectuées en Amérique du Nord, en France et en Allemagne ne permettent pas encore de déterminer si ce gène est un gène de susceptibilité de l'autisme (c'est-à-dire s'il joue un rôle dans l'attribution de la maladie) ou s'il affecte quantitativement le degré de trait génétique chez une personne souffrant déjà du trouble. Le Dr Anderson (Université Yale) penche pour cette dernière hypothèse.

Le Dr Cook (Université de Chicago)est de son avis mais a une théorie pour expliquer les divergences de résultats des différentes études. Selon lui, les échantillons analysés correspondent sans doute à différents sous-groupes d'autisme. Certains peuvent contenir une plus grande proportion d'enfants avec graves problèmes de comportement tels que l'agressivité, par exemple, alors que d'autres sont surtout composés d'individus avec problèmes de socialisation ou de communication. D'après lui, il faut donc essayer d'homogénéiser les groupes étudiés. «C'est la seule façon d'avancer pas à pas dans ce dédale génétique». Les autistes à comportement agressif seront le substrat de sa prochaine recherche.

Gènes du système nerveux

Des recherches sont également en cours pour essayer de trouver un gène impliqué dans l'étiologie de l'autisme parmi ceux qui sont responsables du développement embryonnaire du système nerveux. Cette supposition vient d'une étude suédoise effectuée auprès de 100 personnes dont les mères avaient pris de la thalidomide pendant leur grossesse.

L'étude montre que cinq des 15 personnes, exposées in utero à ce produit entre les 20e et 24e jours de la grossesse, souffrent d'autisme. Une embryologiste de l'Université de Rochester, Patricia Rodier, croit que ces cas permettent de mieux comprendre la genèse du trouble en montrant que les dommages qui conduisent à l'autisme peuvent survenir pendant le développement précoce du tronc cervical.

Cela l'amène à étudier les mutations chez plusieurs gènes bien connus du développement de l'embryon. «Si vous observez des mutations chez quelques gènes qui sont critiques dans les stades précoces du développement du systèmes nerveux, ces mutations en elles-mêmes peuvent être suffisantes pour causer chez l'enfant les changements neurologiques qui conduisent à l'autisme. Mais il se pourrait également qu'elles rendent seulement plus vulnérable aux facteurs environnementaux (substances toxiques ou autres facteurs à déterminer) présents durant cette période», dit-elle.

La D^re Rodier a mis en évidence la mutation de deux gènes reliés au développement précoce du foetus mais d'autres recherches sont nécessaires.

Déficience immunitaire

On soupçonne aussi un autre gène lié aux facteurs environnementaux d'agir sur l'autisme. Ce gène, appelé C4B, est localisé sur le bras court du chromosome 6. Il produit la protéine C4 qui, en association avec les anticorps immunoglobuline A, combattent les agents pathogènes. Des déficiences dans l'une ou l'autre de ces substances réduisent la capacité du système immunitaire de combattre l'infection virale ou bactérienne.

Les recherches dans ce domaine sont effectuées entre autres par l'équipe du Dr Burger, immunologiste à l'Université de l'État de l'Utah. «Les autistes souffrent d'une maladie que l'on peut qualifier de chronique. C'est l'indication d'une déficience dans leur système immunitaire», constate-t-il.

La déficience immunitaire peut, dans certains cas, contribuer à l'autisme en permettant à un virus d'attaquer le cerveau ou en déclenchant une réponse auto-immunitaire qui endommage le cerveau. Cette attaque peut aussi se produire in utero si la mère souffre d'une telle déficience. D'ailleurs, on retrouve très souvent chez les autistes une forme du gène C4B qui ne produit pas de protéine (ce qui a pour conséquence un affaiblissement de leur immunité).

Chromosomes 13 et 7G

Dernièrement, des recherches émanant de prestigieuses universités américaines (relatées par l'American Journal of Medical Genetics, déc.99) ont porté sur 75 familles comprenant au moins deux enfants autistes. Elles ont permis de trouver deux nouvelles régions sur un «nouveau» chromosome, le chromosome 13, qui ont un lien fort avec l'autisme (35 et 33%des personnes des familles analysées présentaient des défectuosités dans ces régions).

Un autre site, relié à 29%des personnes étudiées, se trouvait sur un autre chromosome, le chromosome 7. Cette dernière découverte confirmait d'ailleurs les premiers résultats (1998) de l'étude de génétique moléculaire menée par un consortium international de scientifiques et de familles de sept pays (États-Unis, Allemagne, Angleterre, France, Pays-Bas, Danemark et Grèce) : cette étude faisait également état de gène localisé sur le chromosome 7. Une autre étude révélait d'ailleurs qu'un gène relié à des troubles du langage souvent observés chez les autistes se trouve très près du site maintenant mis en cause. La région suspecte contient aussi des gènes de développement du cerveau.

Ce rapide tour d'horizon aura sans doute permis de montrer la complexité de la re-cherche génétique. Il est très encourageant de voir que, depuis 1998,cette recherche s'accélère et fait davantage appel à la collaboration internationale. La tâche est grande en effet. L'identification des gènes spécifiques en cause est importante car elle permettra de connaître les protéines qu'ils produisent. Cette connaissance pourra être mise à profit pour établir un diagnostic plus précoce par l'intermédiaire de marqueur génétique et pourra sans doute mener à des traitements plus efficaces.

* Sources

Le «FEAT Daily online Newsletter» (Internet) et l'American Psychological Association