Étiologie de l'autisme infantile: une revue des progrès génétiques et neurobiologiques (résumé)
[Remarque : Le texte suivant est le résumé d'un article très estimé de Geneviève Trottier, MSc, Lalit Srivastava, Ph.D et Claire-Dominique Walker, Ph.D, qui a été publié en anglais sous le titre "Etiology of infantile autism : a review of recent advances in genetic and neurobiological research", en 1998.]
1. Introduction
L'autisme est un trouble du développement qui se développe dans les trois premières années de la vie, et qui survient de 3 à 4 fois plus souvent chez les garçons que chez les filles; tous sont touchés dans leurs relations sociales, notamment, mais la gravité et la nature des altérations fluctuent largement d'une personne à l'autre.
L'autisme a longtemps été attribué à une origine psychique. Cependant, l'importance des facteurs biologiques a rapidement été mise en évidence en fonction de certains éléments. L'électroencéphalogramme de sujets autistiques a souvent révélé des anomalies et, plus récemment, on a trouvé des altérations structurales dans des régions variées du cerveau. Une influence génétique a aussi été remarquée, entre autres en raison du haut taux de concordance chez les jumeaux identiques. À partir de ces faits, on admet généralement que l'autisme a une base biologique, mais ses mécanismes sous-jacents sont presque tous inconnus.
À ce jour, diverses causes ont été proposées, comme une incidence génétique, des affections médicales variées, des agressions au début de la grossesse ou encore des mécanismes auto-immunitaires. Des travaux importants ont cours également pour essayer d'élucider les liens entre la neurobiologie et l'autisme. Dans cet article récapitulatif, nous allons discuter des progrès récents dans la compréhension de la génétique et de la neurobiologie de l'autisme chez l'enfant.
2. Facteurs génétiques dans l'autisme
2.1 Découvertes à partir des études épidémiologiques sur la famille et les jumeaux
Selon des études épidémiologiques, le risque d'autisme dans la fratrie d'un enfant autiste est d'environ 3 %, soit à peu près 50 fois plus que dans la population générale. Ce risque est même beaucoup plus élevé chez les jumeaux identiques (ou monozygotes) que chez les jumeaux dizygotes de même sexe. En 1977, une étude a montré qu'il y avait concordance de diagnostic d'autisme chez 36 % des cas de vrais jumeaux, et aucune dans le cas de faux jumeaux. Cependant, quand les données furent réévaluées en fonction d'une nouvelle gamme de critères, la concordance augmenta à 82 % chez les jumeaux monozygotes et à 10 % pour les dizygotes.
Ces résultats furent confirmés récemment par Bailey et ses collaborateurs. Leurs travaux suggèrent par ailleurs que des symptômes légers seraient plus fréquents chez les parents immédiats de personnes autistes que chez les parents de sujets atteints d'un retard mental dû au syndrome de Down, mais non autistes. Une proportion significative de parents d'autistes montrerait une certaine atteinte de la fonction d'exécution; la prévalence de plusieurs caractéristiques de la personnalité, d'anomalies du langage et de désordres psychiatriques au sein des familles d'autistes ont aussi été rapportées. Il a été proposé que cet éventail de symptômes puisse manifester une certaine prédisposition génétique. Ainsi, l'ensemble des études conduites auprès des familles et des jumeaux converge vers une origine génétique à la base d'un vaste "spectre autistique".
Parmi la variété de mécanismes proposés pour expliquer l'émergence de l'autisme figure l'association avec un syndrome clinique. Une revue récente a d'ailleurs rapporté que l'autisme relié à une affection médicale représentait en moyenne 24.4 % des cas. De tels désordres incluent les anomalies génétiques (principalement le syndrome de l'X fragile), la sclérose tubéreuse et le syndrome de Rett, aussi bien que les autres formes d'anomalies telles que les maladies infectieuses (rubéole congénitale, encéphalopathie aiguë...). Bien que la fréquence de ces maladies dans la population autistique soit beaucoup plus grande que ne le voudrait la probabilité, aucun de ces désordres n'est toutefois associé à une forme d'autisme précise.
Parmi les liens présumés, une association a été suggérée entre une inflammation intestinale chronique et une régression soudaine du développement chez des garçons. L'apparition de symptômes autistiques, coïncidant avec une vaccination où une infection, a aussi été rapportée par des parents, suggérant le rôle possible d'une réponse inflammatoire ou immunologique dans l'autisme. Il a de plus été proposé qu'une des causes sous-jacentes au handicap serait les anomalies cérébrales qui accompagnent certaines maladies : dans ce cas, la forme clinique et la sévérité des symptômes pourraient dépendre de la zone cérébrale atteinte.
Certains auteurs ont rapporté que l'autisme présente parfois des caractéristiques d'une anticipation génétique - augmentation de la sévérité des symptômes et avancement de l'âge de leur apparition d'une génération à une autre; ceci indique que la transmission de l'autisme dans certains cas peut impliquer "un ADN instable".
Se basant sur les données d'études sur des jumeaux, Bailey et Coll. proposèrent que l'hérédité de la susceptibilité génétique à l'autisme s'explique adéquatement par un mode à seuil multifactoriel, avec par ailleurs un seuil plus élevé dans le genre féminin. Ce type de mode laisse présager une fréquence plus grande de comportements autistiques chez les parents du sexe le moins atteint, et pourrait expliquer l'agrégation familiale dans certains cas, mais il reste fortement probable que l'autisme est génétiquement hétérogène. En outre, les facteurs environnementaux conjugués à la prédisposition génétique peuvent sans doute jouer un rôle déterminant dans le phénotype autistique.
2.2 Études des liaisons génétiques
La preuve génétique à partir de cas rapportés indique qu'une variété d'anomalies chromosomiques pourrait causer l'autisme. La région du bras long du chromosome 15 provenant du chromosome maternel semble la plus concernée chez les autistes. Cette région a également été liée à la dyslexie, un des signes du spectre autistique.
En raison de l'association fréquente de l'autisme avec le syndrome de l'X fragile, une liaison génétique entre l'autisme et le principal gène impliqué (le FMR1) a été explorée dans les familles comptant plusieurs autistes : aucun lien n'a pu être établi chez les sujets qui n'avaient pas de preuve, sur le plan cellulaire, de l'expression de l'X fragile. Cependant, les derniers résultats concernant d'autres marqueurs sur le chromosome X renforcent la thèse de son implication dans l'autisme.
Les associations génétiques les plus prometteuses ont jusqu'ici impliqué les gènes qui codent le transporteur de la sérotonine; de récents résultats révèlent ainsi leur association avec le phénotype autistique. Une autre sphère de découvertes génétiques importante implique les gènes qui codent le c-Harvey-ras. Les fonctions importantes de la protéine "ras", entre autres dans la croissance cellulaire et le transport intracellulaire, suggèrent qu'une mutation de c-H-ras pourrait contribuer à l'émergence de l'autisme.
Une autre voie de la recherche cible les gènes impliqués dans la croissance cellulaire et le développement. Les anomalies possibles d'un gène impliqué dans le développement du cervelet ont, par exemple, été examinées : certaines différences ont été trouvées entre les sujets autistes et les sujets-témoins pour une région polymorphique, ce qui va dans le sens des derniers résultats neuropathologiques.
2.3 Accidents pré, péri et néonataux dans l'étiologie de l'autisme
En matière d'étiologie de l'autisme, l'influence des variables environnementales précoces, telles que, par exemple, les complications durant la grossesse et l'accouchement, ont attiré l'attention des chercheurs. Cependant, la revue des complications pré, péri et néonatales n'a pas apporté la preuve d'un lien tangible et spécifique à l'autisme. Des associations ont néanmoins été établies; dans certains cas, il a ainsi été suggéré que les symptômes autistiques pouvaient être liés à des perturbations survenues durant le premier trimestre de la grossesse.
Une association significative semble exister entre l'autisme et la rubéole survenant avant la maturation de la fonction immunitaire foetale. Au même titre, dans l'embryopathie associée à la thalidomide, la fréquence de l'autisme (4 % à 5 % des cas) est probablement reliée à l'atteinte du système nerveux central durant les premiers stades de la grossesse. De plus, chez les jumeaux discordants, le jumeau autiste est plus souvent atteint d'anomalies congénitales mineures (représentées par certains accidents congénitaux précoces) que le jumeau non autistique.
Dans l'autisme, un lien significatif entre les perturbations possibles de la grossesse et l'âge de la mère n'a pas été confirmé par les études les plus récentes. Néanmoins, plusieurs facteurs environnementaux pourraient être impliqués dans les accidents liés à la grossesse : effets climatiques, différences nutritionnelles, infections maternelles, etc.
En résumé, l'autisme semble résulter de l'interaction de facteurs environnementaux avec une prédisposition génétique - jusqu'à présent non identifiée- dont la conséquence est un large "syndrome autistique". L'étude des corrélations neurobiologiques avec l'autisme pourrait fournir d'importantes connaissances pour élucider les aspects étiologiques et thérapeutiques relatifs au handicap.
3. Aspects neurobiologiques de l'autisme
Il est maintenant admis que l'autisme pourrait se développer à partir d'anomalies du fonctionnement du système nerveux central. Une étude basée sur les populations a conclu que 85 à 90 % des autistes montraient des signes de dysfonctions cérébrales sous-jacentes. Un indicateur de ces lésions centrales est la forte incidence de différentes formes de crises épileptiques chez les autistes. Une proportion d'environ 50 % d'autistes a d'ailleurs un tracé EEG anormal.
Soulignons que les anomalies structurales n'expliquent pas nécessairement les processus pathologiques. Par ailleurs, étant donné que les déficiences dans l'autisme paraissent être liées au système sensoriel, de nombreuses études se sont axées récemment sur l'étude de ces voies.
3.1 Étude des troubles auditifs et neurophysiologiques
L'autisme semble entraver le décodage normal de l'information sensorielle. Pour déterminer si le trouble, au niveau cervical, se situe dans la réponse sensorielle immédiate des enfants autistes, ou si les anomalies sont localisées dans les fonctions retardées du cortex, des études des potentiels évoqués ont été effectuées. À la lueur des résultats, il semble entre autres que l'amplitude des ondes longues de latence auditive était réduite chez les sujets autistes, ce qui plaide en faveur d'un défaut dans une fonction sensorielle secondaire. Par ailleurs, il est aussi possible que le temps de conduction de ces ondes puisse être altéré dans l'autisme.
3.2 Études neuropathologiques et de neuro-imagerie
Grâce aux nouvelles technologies scientifiques, les recherches sur la pathologie du cerveau des autistes connaissent un essor. À ce jour, les découvertes le plus communément acceptées semblent indiquer l'implication du tronc cérébral, du cervelet, du système limbique et du cortex d'association.
L'étude de la taille et de la morphologie du cervelet chez les autistes ont conduit à des résultats intéressants, notamment dans la région du vermis cérébelleux. Notons toutefois que ces différences morphologiques ne sont pas exhaustives à la seule pathologie autistique ou à ses symptômes.
À l'heure actuelle, aucun type de lésion spécifique n'a été identifié; les dernières recherches sur des sujets autistes ont cependant rapporté des différences dans la taille des neurones et dans la densité et les ramifications dendritiques au niveau du cervelet et des structures limbiques. Une réduction de la densité de certaines cellules a été observée dans le neo-cervelet. Ce type d'observation donne lieu de présumer l'existence d'une perturbation du développement embryonnaire se reflétant plus tard sur la maturation du cerveau.
Une preuve concrète impliquant le cervelet dans les fonctions atteintes est les premiers symptômes observés dans l'autisme infantile. Des études variées semblent indiquer que le cervelet, et plus spécifiquement, le vermis cérébelleux, est impliqué dans les émotions, la motivation, l'interaction sociale, l'apprentissage, le traitement et la modulation des informations sensorielles et motrices. Une comparaison neuroanatomique de jumeaux monozygotes discordants a aussi montré le volume réduit de certaines zones du cerveau (telles que l'amygdale et l'hippocampe) associé à une certaine anomalie du vermis cérébelleux chez le jumeau le plus atteint.
Les études de tomographie par émission de positrons (TEP) chez des sujets autistes ont par ailleurs souligné des déficits dans l'interaction coordonnée entre les systèmes corticaux et sous-corticaux impliqués dans l'attention dirigée. Le dysfonctionnement des processus de l'attention, importants dans l'acquisition des habiletés de communication sociale, peut expliquer les troubles dans la socialisation rencontrés dans l'autisme.
En fonction d'études faites sur les hommes et certains animaux, les lésions du lobe temporal survenues dans l'enfance semblent conduire à des anomalies socioémotionnelles permanentes et à des déficits sélectifs dans l'apprentissage et la mémoire. On a, d'autre part, rapporté des cas de comportements autistiques chez l'homme à la suite d'une lésion du lobe temporal chez des patients atteints de sclérose tubéreuse. Le dysfonctionnement du lobe temporal dans l'autisme est également indiqué par l'incidence élevée de l'épilepsie localisée dans cette région chez les sujets autistes.
Il est admis que le syndrome autistique ne peut pas être entièrement expliqué par les seules lésions localisées aux structures subcorticales puisque certains dysfonctionnements autistiques tels que les relations sociales sont gouvernés par les fonctions corticales supérieures. Dans un autre ordre d'idées, à l'opposé d'autres troubles qui s'accompagnent d'une atrophie du cerveau, il semble qu'environ 25 % des sujets autistes aient un périmètre crânien supérieur à la moyenne. Cette macrocéphalie serait généralement provoquée par l'épaississement du cortex cérébral, ce qui semble spécifiquement lié au genre masculin.
Les études d'imagerie par résonance magnétique ont également montré une forte incidence des malformations corticales chez les sujets autistes, alors qu'aucune anomalie n'a été observée chez les sujets contrôle. Ces malformations résultent vraisemblablement d'un défaut de migration des neurones pendant les six premiers mois du développement foetal, mais ne sont cependant pas spécifiques à l'autisme.
Dans l'autisme, les anomalies pourraient exister dans le cortex frontal, ou affecter la liaison fonctionnelle entre les associations corticales frontales et pariétales. Une étude préliminaire en spectroscopie à résonance magnétique a entre autres apporté la preuve d'une dégradation augmentée des membranes neuronales au niveau du lobe frontal des sujets autistes. Cette étude a également montré que la quantité de produits résiduels provenant de ces membranes augmentait alors que le test de performance diminuait parmi les sujets autistes. Ces résultats sont en accord avec l'observation anatomique d'une ramification dendritique tronquée. D'autre part, on a noté des similitudes dans les fonctions cognitives, émotionnelles et comportementales entre individus autistes et patients présentant des lésions acquises du lobe frontal, lié à la formation des représentations cognitives de second ordre. Des anomalies du lobe frontal ont toutefois rarement été trouvées chez les autistes, ce qui induit l'existence possible d'anomalies transitoires durant le développement postnatal.
Une étude par imagerie fonctionnelle sur des sujets sains réalisant des exercices de compréhension a également donné un aperçu du substratum nerveux dans l'autisme. Cette étude donnait un exemple typique d'une activité mentale régulière, impliquant les aires corticales du lobe temporal, de la circonvolution temporale supérieure gauche et du cortex cingulaire postérieur. Il s'agit là d'aires qui ont probablement une structure ou une fonction anormale dans le cerveau d'un autiste, et ces pistes semblent constituer des cibles précieuses pour la recherche future.
3.3. Études neurochimiques
Les études neurochimiques chez les enfants autistes ont fait l'objet d'intenses recherches. Différentes investigations fournissent une preuve indirecte de plusieurs anomalies neurochimiques, mais le résultat le plus souvent rencontré à ce jour, chez environ 1/3 des autistes, est l'hypersérotoninémie.
L'intérêt dans l'évaluation de la fonction sérotoninergique chez les autistes vient du rôle de la sérotonine dans la perception et le tri des signaux sensoriels, ainsi que dans l'attachement social. Plusieurs chercheurs ont rapporté des taux élevés de sérotonine dans le sang des enfants autistes; cette anomalie est toutefois retrouvée dans d'autres troubles neuropsychiatriques tels que la schizophrénie et certains retards mentaux sévères.
Des preuves de l'implication de la sérotonine dans la pathologie de l'autisme proviennent notamment des tests pharmacologiques cliniques. À titre d'exemple, l'administration de fenfluramine, substance agissant sur les niveaux de sérotonine, a été associée à une amélioration clinique chez environ 1/3 des patients. Un rapport récent montrait d'autre part qu'une carence en tryptophane (un précurseur de la sérotonine) exacerbait les symptômes autistiques chez la plupart des patients. De façon globale, les résultats des différentes études traduisent des manifestations très variables. Elles soutiennent néanmoins l'hypothèse d'un dysfonctionnement sérotoninergique dans l'autisme.
Les expériences sur les animaux nous ont permis de mieux connaître les fonctions du système noradrénergique. Certaines cellules noradrénergiques ont notamment été reliées à la vigilance, l'hyperactivité, l'anxiété et l'apprentissage. Plusieurs études indépendantes ont aussi montré que le taux de noradrénaline et d'adrénaline plasmatiques était augmenté chez les sujets autistes, ce qui n'est pas nécessairement observable dans d'autres types d'analyses.
Les études sur des animaux suggèrent que l'attachement social peut être associé, au moins en partie, à la sérotonine, à la mélatonine et aux opioïdes. L'hypothèse des opioïdes, soutenue par des découvertes suggérant leur niveau élevé chez les autistes, avance que l'activité atypique des systèmes opioïdes dans le cerveau peut sous-tendre certains symptômes de l'autisme, tels que, par exemple, une absence de socialisation et une diminution de la sensibilité à la douleur. Cette théorie a motivé le recours à des tests pharmacologiques avec un inhibiteur d'opiacés comme le Naltrexone qui, selon certaines conditions, semble améliorer efficacement les comportements d'hyperactivité, les stéréotypies et le retrait social.
Il existe plusieurs autres hypothèses impliquant différents systèmes de neurotransmetteurs. À titre d'exemple, il est admis que l'ocytocine, combinée aux opioïdes, exercerait une influence sur les liens sociaux. Deux études indépendantes ont d'ailleurs proposé que les troubles sociaux dans l'autisme pourraient être régulés par une activité ocytocique irrégulière; des concentrations d'ocytocine plasmatique significativement basses auraient aussi été observées.
3.4 Études du système immunitaire
Le taux élevé des troubles auto-immunitaires et des anomalies du système immunitaire dans la population autistique traduit la possible implication de l'auto-immunité dans l'autisme. Le rapport entre certaines formes de lymphocytes (les uns influençant l'immunité, les autres la soutenant) semble d'ailleurs inversement proportionnel à la sévérité des symptômes autistiques. À l'examen, l'urine et le plasma des enfants autistes montrent également certaines anomalies. L'interféron retrouvé dans les urines, par exemple, a parfois été associé à l'isolement et la perte d'intérêt, symptômes que l'on retrouve régulièrement dans l'autisme.
De plus, on retrouve fréquemment chez les autistes des anticorps de la protéine de base de la myéline (anti-PBM); une étude récente rapporte que 58 % des autistes observés, comparés à 9 % seulement des sujets contrôle, ont de tels anticorps. Une réponse auto-immune précoce anti-MBP résulterait probablement en une faible myélinisation ou en une fonction anormale de la myéline; il s'agit peut-être d'un facteur déterminant dans le développement du syndrome autistique.
Les maladies auto-immunitaires sont fréquemment déclenchées par des micro-organismes. On pense ainsi qu'une réponse immunitaire aux antigènes du cerveau, subséquente à une infection virale pré ou postnatale, jouerait un rôle dans le développement du syndrome autistique. Les réactions allergiques pourraient également être impliquées : dans certaines circonstances, les enfants autistes semblent réagir par une augmentation du taux d'éosinophiles et de basophiles (globules blancs) qui pourrait expliquer la fréquence élevée de troubles allergiques dans cette population. Des chercheurs ont d'ailleurs récemment suggéré que les allergies alimentaires et la toxicité des peptides alimentaires, affectant le système nerveux central, puissent probablement être impliquées dans l'autisme. Lucarelli et ses collègues ont par exemple montré que la réaction des anticorps à certains aliments est plus grande chez les autistes que chez les enfants normaux, et qu'une diète d'élimination peut améliorer significativement leur comportement.
Même si la signification de ces découvertes reste encore obscure, on a cependant montré l'évidence que certaines perturbations de la réponse immunitaire pouvaient contribuer à l'apparition des symptômes. D'autres efforts sont cependant requis pour comprendre la nature des interactions entre les systèmes immunitaire et neurobiologique dans l'autisme, et trouver les stratégies thérapeutiques pour pallier les fonctions immunitaires affaiblies des sujets.
Les causes sous-tendant les anomalies neurochimiques dans l'autisme sont rarement connues, et les diverses médications administrées, les effets complexes des possibles anomalies et leur manifestation tardive peuvent masquer les découvertes. Par conséquent, la recherche devrait maintenant mettre l'accent sur la chronologie et la localisation des dysfonctions neurochimiques ainsi que sur leur lien avec certaines découvertes neuropathologiques.
4. Conclusion
D'après les études neuropathologiques et épidémiologiques, il semble que l'autisme puisse être considéré comme une manifestation comportementale de différents dysfonctionnements du cerveau. Malgré nos connaissances encore limitées sur leurs causes, nous pouvons formuler l'hypothèse que ce trouble du développement découle sans doute de l'interaction entre une agression environnementale précoce, hautement variable, et d'une prédisposition génétique générale.
De manière plausible, une prédisposition globale aux troubles neuropsychiatriques peut conduire à différents diagnostics en fonction de sa combinaison à des lésions d'une structure spécifique, à un moment précis du développement du système nerveux central. Dans le cas de l'autisme, certains éléments laissent croire que l'agression subite de ce système peut avoir lieu vers la cinquième semaine de gestation.
Bien que certaines découvertes s'inscrivent dans des modèles cohérents, l'hétérogénéité reste un élément central de la question étiologique de l'autisme. Il serait d'ailleurs souhaitable que de futures recherches se concentrent sur des groupes identifiés comme homogènes pour obtenir des résultats plus concluants. Catégoriser les différentes formes d'autisme peut cependant s'avérer difficile : les frontières devraient-être être fixées par les tests neuropsychologiques, la pathologie spécifique du cerveau, etc.? En définitive, d'autres travaux sont donc souhaitables afin de mieux expliquer l'hétérogénéité de l'autisme et donner naissance à de nouveaux traitements.
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